Инновации

Проблема, которую мы исследуем, лежит на стыке двух чрезвычайно важных социальных и научных задач: ВИЧ и онкология. Наша целевая группа — пациенты с ВИЧ-ассоциированными злокачественными новообразованиями.

Спустя почти 40 лет с момента открытия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), проблема ВИЧ, СПИДа и вызываемых вирусом осложнений, в том числе онкологических заболеваний – одна наиболее острых социальных проблем.

В настоящее время во всем мире проживает более 37 миллионов человек с ВИЧ. Несмотря на появление и широкое внедрение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), пандемия ВИЧ-инфекции продолжается. Сложная, неоднородная и масштабная ситуация с ВИЧ сложилась и в Российской Федерации и странах бывшего СССР (особенно СНГ). Разработка радикального метода лечения ВИЧ-инфекции и его осложнений представляет собой общепризнанную во всем мире проблему научного, клинического и социального значения.

Наши приоритеты

ВИЧ. Краткая история

Несмотря на многочисленные попытки и все усилия, предпринимаемые за последние почти 40 лет, полное излечение от ВИЧ остается нерешенной проблемой. Ни лекарственная терапия на ранних стадиях заболевания, ни вакцинация не доказали свою эффективность для ВИЧ-инфицированных пациентов.

На начало 2020 года был подтвержден лишь один случай полного излечения от ВИЧ – это Тимоти Браун, известный как «Берлинский пациент». После длительной ВИЧ-инфекции у этого пациента развился острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), и ему была проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) от донора, являющегося носителем редкой мутации гена CCR5 Δ32. Рецептор CCR5 играет решающую роль в патогенезе ВИЧ, препятствуя проникновению вируса в клетку. При мутации происходит нарушение функции гена, что приводит к отсутствию рецептора CCR5 на поверхности клеток. Люди с естественной мутацией обоих аллелей гена CCR5 не подвержены ВИЧ-инфекции. Только спустя десять лет повторились случаи полного извлечения – «Лондонский» и «Дюссельдорфский» пациенты. Это подтверждает, с одной стороны, сложность реализации метода лечения, с другой стороны — эффективность данного подхода.

Орфанные заболевания

По данным ВОЗ, в настоящее время известно более 10 000 моногенных болезней (МБ) (известных также как орфанные заболевания). Примеры орфанных заболеваний:

  • первичные иммунодефициты
  • лизосомная болезнь накопления и метаболические заболевания
- гемоглобинопатии
  • патологии ГСК

Общая заболеваемость МБ при рождении составляет почти 1%, а это сотни тысяч новых случаев в год. Орфанные заболевания создают тяжелую нагрузку для глобальной системы здравоохранения. Для большинства МБ нет эффективного лечения. Единственный существующий метод лечения для части из них — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Из-за высокого риска осложнений этот способ нельзя считать оптимальным, поэтому разработка и внедрение новых методов лечения сегодня остается актуальной задачей.

Цель AGCT в области наследственных заболеваний — разработка инновационных подходов к лечению, основанных на редактировании генома гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).

Наша технология

К сожалению, естественная мутация обоих аллелей CCR5 в природе встречается крайне редко. Лишь около 0,8–1% людей европеоидной расы обладают генотипом CCR5-Δ32/Δ32, что делает возможность нахождения HLA-идентичного донора, гомозиготного по CCR5Δ32 чрезвычайно низкой.

Мы уверены, что перспективная и удивительная область редактирования генома позволит нам повторить естественное развитие устойчивости к ВИЧ – через генетическое изменение рецептора ССR5.
 Разработанный командой AGCT подход, основанный на использовании нуклеазы TALEN, позволяет добиваться точного и безопасного нокаута гена CCR5 и образования устойчивой к ВИЧ иммунной системы.

Продукты

В настоящее время в портфолио AGCT два проекта, основанных на нокауте гена CCR5 для лечения ВИЧ.

AGCT-001

Одни из наиболее подходящих для операций с геномом клеток – это гемопоэтические стволовые клетки (ГСК). ГСК – клетки-предшественники всех клеток крови, и трансплантация отредактированных клеток приведет к выработке пожизненного иммунитета, устойчивого к ВИЧ.

AGCT-Z

В этом продукте TALEN используется для нокаута CCR5 в Т-лимфоцитах пациентов. Т-лимфоциты являются основной целью для ВИЧ-инфекции, но у этих клеток есть важные особенности: длительный период циркуляции и способность к пролиферации при их активации. Поэтому даже небольшая популяция клеток с нокаутом CCR5 получает селективное преимущество по сравнению с обычными Т-клетками. Это явление помогает достичь иммунного контроля над заболеванием и открывает путь для функционального излечения. Переливание Т-клеток не требует высокодозной химиотерапии, поэтому является безопасным и может вводиться повторно для дальнейшего увеличения популяции Т-клеток, устойчивых к ВИЧ, и усиления противовирусного иммунитета.

Динамика разработки

Ex vivo

HSC HIV CCR5 knockout by TALEN (AGCT-001)

Research
Preclinic
Phase 1/2

T-cell HIV CCR5 knockout by TALEN (AGCT-Z)

Research
Preclinic
Phase 1/2
Contacts

AGTC Advanced gene and cell technologies © 2020

Наверх